魏小丽医生的科普号

中山大学附属肿瘤医院 内科 魏小丽医生随着PD-1单抗为代表的免疫治疗在肿瘤治疗中越来越多的应用，免疫治疗在现今已相当普遍，但大众对其毒副作用的认识及管理的熟悉程度尚不及化疗。因此，希望通过这篇介绍免疫治疗的副作用及管理的科普宣传，可以帮助病友及家属及时留意所出现的相关症状，更好地应对可能出现的风险，早期发现和处理免疫治疗的副作用。一、免疫相关副作用的原理了解其原理，对于理解副反应的发生、表现和处理很重要。免疫治疗时，人体的免疫系统激活，对人体自身的正常组织细胞也可能产生免疫攻击，导致免疫治疗副作用的出现。理论上来说，人体中只要有免疫细胞存在的地方，都可能会出现免疫治疗的副反应。如果免疫相关副反应未及时发现，并且继续进行免疫治疗，有可能会造成免疫损伤的进一步放大，引起致命副作用。总结来说，免疫相关副作用的种类繁多，覆盖广泛。早发现、早处理是降低严重后果的重要措施。二、免疫相关副作用的分类及表现按照器官系统和常见程度进行分类：1.皮肤毒性常见：皮疹、瘙痒；少见：白癜风、斑秃、牛皮癣、大疱性类天疱疮等；表现：皮肤瘙痒或皮损，多数比较轻微，对症处理的情况下不影响继续免疫治疗。2.消化系统毒性常见：腹泻（结肠炎）、肝炎；少见：严重结肠炎、胰腺炎等；表现：腹泻大多比较轻微；肝炎多为转氨酶升高，少数病人出现胆红素升高，可无合并症状；严重的结肠炎可合并发热、腹痛、水样便、黏液脓血便、虚脱、呕吐等表现；胰腺炎轻微者可仅血清脂肪酶、淀粉酶升高，严重者可出现腹痛、腰背部疼痛、发热、腹泻、休克等表现，可能威胁生命。3.内分泌系统毒性常见：甲减；少见：甲亢、垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全等；表现：轻度的甲减、甲亢，常无特殊不适，仅通过甲功检查发现甲状腺激素水平的异常，中重度的甲亢可能出现心慌、烦躁的表现，中重度的甲减可能出现淡漠、皮肤浮肿、乏力、便秘、嗜睡等。暴发型的甲亢、I型糖尿病、垂体炎、肾上腺功能不全则一般起病急，并且潜在致命，症状表现明显，如出现多尿、口渴、体重下降、恶心、呕吐、呼气有烂苹果味、眩晕、昏厥、乏力、发热、头痛、视觉障碍等情况。4.呼吸系统毒性少见：间质性肺炎、肺结节等；表现：轻症者无不适，仅通过CT检查发现，中重度间质性肺炎可出现咳嗽、活动耐力下降、气促、呼吸困难。5. 骨骼肌肉毒性少见：肌炎、关节炎；表现：肌肉疼痛、无力、关节肿胀、关节疼痛等。6.神经系统毒性少见：重症肌无力、多神经根炎、脑膜炎、脊髓炎、格林-巴利综合征、周围神经病变等；表现：感觉异常、运动受限、无力、呼吸困难、头痛、昏迷等。7.心血管系统毒性少见：心肌炎、心律失常、心包积液、急性冠脉综合征等；表现：轻症者无明显不适，中重度损害可出现胸闷、心慌、活动耐力下降、晕厥等表现。8.其它少见毒性，如输注反应、血液毒性、肾损伤、眼毒性等。三、免疫相关副作用的监测1.出现时间免疫治疗毒性出现的时间，总体有一定规律，对于PD-1单抗，最常见出现在免疫治疗开始后数周到3个月内，部分双抗引起的毒性发生高峰在使用1-2次治疗后。但是针对个人来说，任何时间都可能出现。本人曾在临床上见过2位病友使用PD-1单抗达2年后才分别出现I型糖尿病合并酮症酸中毒和间质性肺炎的情况。文献也有报道免疫治疗结束后出现新发毒性的罕见情况。所以，在整个治疗过程中，都需要进行适当地监测。早发现、早处理是影响免疫毒性转归的关键，部分毒性早期并无临床症状，仅能通过检验检查发现。因此，免疫治疗毒性的监测包括定期的检验检查项目和病友的自我监测。2.检验项目每次治疗前：血常规、生化常规（电解质、肝肾功能、磷酸肌酸等）、心电图；每2-3月：心肌酶谱和心肌损伤指标、心脏彩超、垂体-肾上腺轴激素、甲状腺功能、脂肪酶、淀粉酶等；每次CT/MRI疗效评价时：留意是否出现肺部炎症、胰腺肿大或渗出表现、垂体肿大或渗出表现等。其它：合并乙肝，治疗前、出现肝酶升高时均需检测乙肝病毒DNA拷贝数；此外，出现临床症状表现时，需加测相应指标。临床上部分医生习惯了化疗时代的检验检查项目，可能并未定期为病友开立以上每2-3月需复查的检查项目，可定期提醒医生开立，长期监测以保障治疗安全。有的副作用如出现症状再行检验检查确诊，可能导致严重后果，比如心肌炎，出现症状再确诊和治疗的情况下，死亡率可达30-50%，而尽早通过心肌酶谱明确心肌炎的出现实现及时处理的情况下，则很少致死。3.自我监测主要指病友留意平时自身的不适症状、体征，如上述各种免疫相关副作用的表现。如果出现异常，一定及时与主管医生沟通。如果出现严重的不适，在与主管医生沟通的同时，需要尽快医院就诊，以及时处理部分急重症可能威胁生命的副反应。四、免疫相关副作用的治疗免疫治疗副作用的处理，有一些基本的规律和原则，包括对症治疗和抗炎治疗，大部分轻症者对症治疗即可，中重度毒性除了内分泌系统毒性外，可能需要用到激素抗炎处理，甚至用到一些免疫抑制剂、靶向免疫调节药。内分泌系统的毒性，免疫系统对内分泌腺体的破坏，多为不可逆的，因此激素并不能逆转毒性的发生，这种情况下如轻中度甲减常常不需要中断免疫治疗，行激素替代治疗即可。而有些可能威胁生命的内分泌系统毒性，如肾上腺危象、I型糖尿病，经过对症治疗好转后行激素替代治疗，可重启免疫治疗。具体的毒性处理需要遵循主管医生的医嘱。有一些共性的问题需要提醒病友：1. 首先最重要的，是坚持定期监测，做到早发现早处理，实现副作用的最佳转归。2. 激素的使用：如果使用到激素冲击治疗，一般出院后会转口服激素，切忌突然停止激素的使用，这样可能会造成免疫毒性的反跳。在口服激素过程中需要逐渐减量，越到低剂量激素时减量幅度要越小。减量过程中，如果症状再次加重或出现，可能出现了毒性的反弹，需尽快联系主治医生。整个激素的使用过程一般4周以上，有时6-8周或者更长。激素的使用过程中，注意同时使用护胃药。3. 出现甲减、垂体炎、肾上腺功能不全、I型糖尿病等内分泌系统的毒性，这种毒性是终身存在的，因此，激素替代治疗也是终身需要使用，不能自行停用。4. 出现严重的免疫治疗副作用（内分泌系统毒性除外），慎重再次使用免疫治疗。5. 免疫治疗毒性的处理过程中，可能会去到相应的专科，如心血管科、神经内科等，这些科室的医生对于免疫治疗不一定很了解，如果按常规疾病处理可能耽搁最佳处理时间，影响治疗效果。因此，一方面需要告知就诊医生自已的详细病史，包括正在进行免疫治疗，另一方面也要及时与肿瘤科主管医生沟通治疗建议。五、特殊人群的风险评估及管理1. 当前有活动性自身免疫性疾病，特别是正在使用免疫抑制剂的病友，禁用免疫治疗。2. 合并乙肝的病友，活动性肝炎期间不能开始免疫治疗，需要先抗乙肝病毒治疗控制肝炎。免疫治疗期间需坚持服用抗乙肝病毒药物，定期复测乙肝病毒DNA。自行停用抗乙肝药可能导致乙肝病毒激活，出现暴发性肝炎。3. 器官移植病友使用免疫治疗会增加移植物排斥风险，需慎用。最后，有研究发现免疫相关副反应的出现与好的抗肿瘤疗效相关，所以，请各位病友不要因为副反应的出现而过于担心和惧怕。总体来说，免疫治疗的毒性远低于化疗，病友的主观感受上比化疗舒适很多，大部分病友可能在使用免疫治疗过程中无特殊不适出现。但是，部分免疫治疗的副作用可能突发、凶险，希望各位病友做好长期监测，保障治疗安全。最后，欢迎各位病友交流咨询。

最近很多肿瘤病友向我咨询，当标准治疗方案都已经耐药，教授推荐参加临床研究，却不了解临床研究是做什么的，或者想参加新药临床研究，却不知合适的研究在哪里开展。为了方便各多病友了解到这些方面的信息，特在此进行总结介绍。临床试验的定义，按照国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物代谢情况，确定试验药物的疗效与安全性。临床研究分为I、II、III、IV期，其中I期常分为Ia和Ib期，Ib期研究也常与II期研究合并。从Ia期到IV期，研究越来越趋于成熟。在肿瘤治疗领域，最常见的临床试验包括以下几种情况：1、在没有标准治疗的情况下，研究新药的疗效与安全性，这种研究目前是普遍的；2、在已有标准治疗的情况下，研究另一治疗方案，或标准治疗基础上增加是否更优；3、在已有标准治疗的情况下，研究另一种治疗方案（多为类似药物或改良剂量）是否与标准治疗等效；4、已经在国外取得成功的治疗方案，在中国上市前需重复研究。从这些情况可以看出，研究的开展都是本着为患者带来治疗获益的目的。此外，一个非常值得强调的方面，是临床研究的开展都必须通过伦理委员会的审核，只有能给患者带来获益潜能的研究，才能取得资格得以开展。患者也可以在任何时候决定退出研究。当然，作为新药、或新的治疗方案，第一次在人体使用，可能会带来一些未知的副反应，存在一定的风险。当副反应发生时，研究者会给予密切的观察并指导积极的处理，不过Ia期研究存在一个剂量限制性毒性观察期，在这期间有些毒性需要达到一定严重程度才能处理，需要配合研究医生进行密切的观察随访。美国NCCN认为肿瘤患者在临床试验中可以得到最佳治疗，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验，这一观点在国内还需要大力普及。回到实际问题，当标准治疗方案都已经耐药，想参加新药临床研究，应该怎么办？咨询专家门诊，这当然是一个办法。但是全国各个癌种都有很多有名的专家，他们可能分别开展了一些不同的临床研究。特别是当您已知可能对某种新型靶向药物潜在获益，或者某类已上市的靶向药物可能有效但经济负担太重想寻求临床研究减免费用，应该怎样合理地、高效地进行利用好临床试验登记信息，避免逐地奔波呢？这里就需要推荐使用临床试验登记网站了。建议在查找临床研究资源前，先咨询主治医生，明确可能有效的治疗方法，有目的地进行检索。首先推荐我国的药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn/），在国内开展的所有临床研究，都必须在这个网站在登记，因此，这里可以搜索到所有可能适合您的研究。会英文的病友，还可以使用国外的临床试验登记平台（https://clinicaltrials.gov/），国内的大部分研究都有在该平台登记，这个网站的优势在于检索更灵敏，更容易找全信息。最后，请切勿听信其它平台的虚假宣传，特别是需要大量自费的“临床研究”。正规的研究都会在上述平台登记，如果不确定，请一定要在平台上确认存在相关信息，避免受骗。

晚期胃癌恶性程度高，整体预后比较差，目前主要的治疗手段包括化疗和数量有限的几款靶向治疗及免疫治疗，如针对HER2过表达的赫赛汀、Enhertu、RC48，以抗血管为主要靶点的阿帕替尼、雷莫芦单抗，免疫治疗的PD-1单抗等。治疗失败的患者仍需寻求新的治疗方案。 Claudin 18.2属于紧密连接蛋白的一种，尤其在胃癌和胰腺癌中高表达，但目前Claudin 18.2的检测试剂和评估方法没有统一标准，胃癌中Claudin 18.2阳性率据报道约50%-80%，强阳性约20%-50%，总体来说阳性率比较高。 目前一款Claudin 18.2的单抗Zolbetuximab已完成I、II期临床研究，进入III期。在一项名为MONO的II期研究中，标准治疗失败的胃或胃食管结合部腺癌使用Zolbetuximab单药，在Claudin 18.2中强阳性表达达50%的患者中，有效率9%，在Claudin 18.2中强阳性表达达70%的患者中，有效率14%。可以看出Claudin 18.2单抗单药使用的有效率还是比较有限的，因此该药物探索了与化疗联用的价值。在一项名为FAST的II研究中，纳入在Claudin 18.2中强阳性表达达40%的患者，对比了Zolbetuximab联合化疗与单用化疗在晚期初治胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效，与单纯化疗相比，Zolbetuximab联合化疗显著地提高了有效率（39% vs. 25%），也显著地延长了患者的无进展生存时间（7.5月 vs. 5.3月）和总生存时间（13月 vs. 8.3月）。研究结果目前正在通过大型III期临床研究来证实。 除了单抗，目前Claudin 18.2还有其它一些抗肿瘤作用可能更强的靶向药物，包括Claudin 18.2的抗体药物偶联物（antibody drug conjugates, ADC）、Claudin 18.2 CART等。2021年ESMO大会报道了一项Claudin 18.2 CART研究的初步数据，入组Claudin 18.2阳性胃癌、胰腺癌及其它癌种患者，有效率达48.6%，对于多线治疗失败的患者仍有效。Claudin 18.2 CART的有效率从数值上似乎高于单抗型药物。 我中心目前正在开展Claudin 18.2的单抗Zolbetuximab一线与化疗联用对比化疗的III期临床研究，以及2项Claudin 18.2 ADC药物的I期临床研究，其中2项I期研究为本人主要负责，目前进展顺利。上述研究可筛选入组初治晚期胃或胃食管结合部腺癌，以及既往治疗失败的晚期胃或胃食管结合部腺癌，欢迎各位病友咨询。

肝内胆管癌是一种总体来说恶性程度比较高的肿瘤。治疗上，早期肝内胆管癌主要治疗手段为手术切除，术后根据情况可能辅助化疗、放疗，其它治疗包括肝移植、局部介入治疗。对于转移性肝内胆管癌，以及局部治疗失败的肝内胆管癌，目前一线标准治疗是吉西他滨为基础（联合顺铂、替吉奥或奥沙利铂）方案的化疗，其它一些化疗方案，比如FOLFOX、FOLFIRI、紫杉类也可以在一线化疗失败后尝试，对于化疗失败的情况，靶向治疗在肝内胆管癌的治疗中有重要的地位，并且大部分需要结合基因检测的结果进行选择。因此，对于肝内胆管癌的治疗，早期肿瘤不需要做基因检测，晚期肿瘤是需要做基因检测以指导靶向药的选择的，具体如下：1.FGFR2融合：FGFR抑制剂，如培米替尼等；肝内胆管癌中FGFR融合基本发生在FGFR2，注意是融合，不是突变或扩增。临床试验中发生突变或扩增或其它FGFR位点融合的情况下，目前的FGFR抑制剂无效。肝内胆管癌中FGFR2融合发生率约13-17%，使用FGFR抑制剂有效率约23%-36%。2.IDH1突变：IDH1抑制剂，如艾伏尼布；肝内胆管细胞癌IDH1/2突变率为10%-23%，主要为IDH1突变。艾伏尼布临床研究显示有效率仅2%，但疾病控制率51%，中位无进展生存时间和总生存时间分别较安慰剂组延长1.3和1.1月。3.BRAF-V600E突变：曲美替尼+达拉非尼；肝内胆管癌BRAF-V600E突变率为3%，上述靶向药物组合的有效率可达约50%。4.NTRK融合：NTRK抑制剂，如拉罗替尼、恩曲替尼；这是基于泛肿瘤研究的推荐。胆道系统肿瘤NTRK融合发生率约0.75%，暂无NTRK抑制剂在单纯胆管癌中的有效率数据，但在泛肿瘤NTRK融合患者中有效率超过70%。5.MSI-H/dMMR/TMB-H：PD-1单抗；这也是基于泛肿瘤免疫治疗研究所作出的推荐，泛肿瘤中，针对MSI-H/dMMR晚期经治肿瘤，PD-1单抗有效率约40%，针对TMB-HR晚期经治肿瘤，PD-1单抗有效率约30%。胆管癌中MSI-H/dMMR发生率约1.2%。6.RET融合：RET抑制剂，如普雷西替尼；RET融合在肝内胆管癌中非常罕见。缺乏肝内胆管癌中RET抑制剂的大样本数据。基于普雷西替尼的RET融合泛肿瘤数据，有效率达50%，其中胆管癌2例也有效。7.HER2扩增或过表达：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗见于5%的肝内胆管癌，而肝外肝管癌、胆囊癌、壶腹部肿瘤更多见（13-19%）。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在胆道肿瘤的有效率为23%。如果因为没有标本或其它原因不打算进行基因检测，有什么靶向药可以考虑尝试？1.仑伐替尼+PD-1单抗；有效率10%，疾病控制率21%。2.瑞戈非尼；有效率9.1%-11%，疾病控制率56%-64%。此外，肝内胆管癌中有6.6%左右的EBV阳性胆管癌，这部分患者如果存在着淋巴上皮瘤样亚型，提示免疫治疗有效的可能。EBV阳性判定方法为EBERs染色。请咨询主管医生进行基因检测及指导药物的使用。以上部分药物如NTRK抑制剂、FGFR抑制剂等，价值昂贵或尚未在国内上市，各位病友如果测序发现符合用药的基因改变，强烈建议参加相应新药临床研究。可以参考我前面发表的一篇介绍参加新药临床研究的科普文章“标准治疗方案都已经耐药，想参加新药临床研究，应该怎么办？”。我科室长期开展多项靶向治疗、免疫治疗的新药临床研究，如NTRK抑制剂、RET抑制剂、免疫治疗单药及联合治疗等，也即将开展一项FGFR抑制剂新药研究。欢迎各位病友咨询。本人出诊时间：1. 当面就诊：每周五下午，内科门诊，中肿掌上就医APP预约挂号；2. 每天，云诊室内科门诊，中肿掌上就医APP云诊室挂号即可咨询；近期由于疫情影响，建议优先线上咨询。

近年来以PD-1/PD-L1单抗为主的免疫治疗开创了肿瘤治疗的新纪元。然而作为一种潜在的泛瘤种的治疗手段，PD-1/PD-L1单抗在大多数肿瘤中的有效率都是比较有限的。寻找预测疗效的标志物是提高获益潜能的有效手段之一，在所有的标志物中，微卫星不稳定性是预测效能最高的指标。中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科魏小丽微卫星目前有三种检测方法：免疫组化（IHC）、PCR、二代测序（NGS）。三者各有优缺点：表格中的介绍比较专业，但是可以看出，三种检测方法都并不是完美无缺、准确无误的。目前临床上基本采用免疫组化或二代测序的方法。那么，在送检的时候有什么注意事项呢？结合国内外文献报道及临床经验，提出以下建议供病友参考：1. 若肿瘤标本、经济情况都不是问题，建议免疫组化及二代测序都送检。为什么呢？在一些比较一般的检测中心，二者的一致率仅约70-80%，即使在非常好的检测单位，二者一致率也达不到100%。除了检测误差，一些肿瘤本身的因素也会引起不一致的检测结果。如果二者的检测结果一致，免疫组化为dMMR且二代测序为MSI-H，那么可以放心地试用PD-1单抗，如果免疫组化为pMMR且二代测序为MSI-L或MSS，那么微卫星这个角度来说不推荐使用PD-1单抗，可以再结合其它指标如PD-L1表达和TMB再来考虑。如果二者的检测结果不一致，那么很有必要再进行复测确定，排除检测误差。如果标本/经济是一个考量因素，只送检一种也能接受，毕竟好的检测中心二者一致率可达90%以上。2. 临床上免疫组化及二代测序结果不一致，最常见的情况是免疫组化检测出现误差，错误地判定为dMMR。因此，如果仅使用了免疫组化方法进行检测结果为dMMR，特别是在一般的检测中心完成的检测，建议进行复测确认。举例说明一下这个操作的重要性，晚期肠癌如果是pMMR的患者，PD-1单抗的有效率基本为零，因此，如果被错误地判断为dMMR而使用了PD-1单抗，一方面浪费了钱财，另一方面耽搁了宝贵的治疗时间。3. 送检的肿瘤标本，建议尽量使用放化疗治疗前的标本。同样举例说明，有的患者在初诊时接受了肿瘤活检，随后进行了新辅助化疗，再进行了手术切除。送检时如果用了手术切除标本，检测结果可能会不准确。一方面，经过治疗的肿瘤组织，可能出现错配修复蛋白表达的缺失（特别是MSH6，使用放化疗治疗后标本测出MSH6缺失的情况要特别注意），但这不是真正的错配修复功能缺失，并不适合使用PD-1单抗。另一方面，有些新辅助治疗后肿瘤退缩明显的情况下，所余肿瘤组织中肿瘤细胞较少，影响检测结果。因此，这种情况下送检治疗前的活检标本更为合适（当然也需要判断活检所钳到的肿瘤细胞的含量，可以根据病理报告的描述判断）。最后，标本送检、结果判读和治疗方案的选择都非常专业的事情，希望上述信息对各位病友有所帮助，最终选择需与您的主诊医生商议，遵循主诊医生的建议。

胃癌恶性程度高、预后差。早期胃癌通过D2切除术可取得治愈机会，其中Ⅱ、Ⅲ期胃癌通过辅助化疗，5年内复发风险仍达约1/3。晚期胃癌以姑息治疗为目的，治疗方案有限，目前中位总生存仅约一年左右。化疗药物的探索达到平台期，传统分子靶向药物研发也未有较大进展。而随着免疫靶向治疗在多个癌种中取得巨大成功，已有数种抗PD-1/PD-L1治疗药物在多种恶性肿瘤的治疗中取得了一定的适应症。近三年，免疫靶向治疗在胃癌中也取得了重要的进展，在此将重点介绍抗PD-1/PD-L1治疗在胃癌中的研究进展、潜在价值和探索方向。一、单药治疗，有效率低在不经筛选的晚期胃癌中，抗PD-1/PD-L1单药治疗安全性良好，但有效率较低。一项在亚洲人群中开展的Ⅲ期研究ATTRACTION-02（NCT02267343），入组了493例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按2:1分别接受nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。结果显示，nivolumab组和安慰剂组ORR分别为12%和0%（P < 0.0001），中位PFS分别为1.61月和1.45月（P < 0.001），中位OS分别为5.3月和4.1月（P < 0.001）。nivolumab组3级以上治疗相关的不良反应发生率为11.5%。此外，在KEYNOTE-059研究（队列1）中，入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用pembrolizumab单药治疗，ORR为12%，DCR为27%，中位PFS和OS分别为2.0和5.5月。3级以上治疗相关的不良反应发生率为18%，其中免疫相关的3级以上不良反应发生率为5%。同样地，在JAVELIN研究（NCT01772004）中，抗PD-L1药物avelumab单药用于胃或胃食管结合部腺癌的一线维持治疗或二线治疗，分别入组55例和20例患者，总的ORR为7.3%，DCR为47.3%。二线治疗组ORR为15.0%，DCR为35%。以上研究均探索了抗PD-1单药用于未经筛选的、二线及以上治疗失败的胃或胃食管结合部腺癌的治疗，三种抗PD-1/PD-L1药物的有效率分别为11.2%、11.5%和15.0%，普遍偏低。结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。二、寻找指标，筛选人群通过生物标志物筛选潜在有效的患者，是一种提高有效率的途径。目前多种生物标志物均具有潜在疗效预测价值。肿瘤组织中PD-L1的表达是较有潜力的预测胃癌中抗PD-1治疗疗效的生物标志物。在KEYNOTE-012Ⅰ期临床研究中，入组了39例PD-L1阳性三线单药的晚期胃或胃食管结合部腺癌的患者，接受每2周一次的Pembrolizumab（10mg/Kg）单药治疗。其中既往接受过二线及以上治疗的患者达66.7%。结果显示，53%的患者有靶病灶的缩小，PR率达22%，中位PFS和OS分别为1.9月和11.4月。有效率从数值上高于上述未行人群筛选的研究。当PD-L1表达水平作为连续变量时，它与OS存在正相关性。在KEYNOTE-059研究中，队列3入组31例未经治疗的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，ORR及DCR率分别为26%和36%，中位PFS和OS分别为3.3和20.7月，中位OS的初步结果可媲美一线化疗。此外，在KEYNOTE-059研究中，队列1（三线治疗）PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为16%和34%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为6%和19%，PD-L1阳性患者和阴性患者中位PFS为2.1月和2.0月，中位OS分别为5.8月和4.6月。可以看出，PD-L1阳性患者治疗的有效性高于PD-L1阴性患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1阳性（≥1%）及阴性（<1%）者中位OS分别为5.2月及6.1月。从这些数据中，我们也可以看出，PD-L1表达状态并不能比较理想地将有效和无效的患者区别开来，即使是PD-L1阳性患者，有效率也并不高，而PD-L1阴性患者中仍有部分人群有效。此外，目前PD-L1检测主要采用免疫组化的方法，因为一些主观和客观的因素，比如，PD-L1的异质性、动态变化性、检测抗体的不统一、阳性评判标准不统一（染色定位、cut-off值的设定）等，限制了目前的临床应用，需进一步探索和规范。与PD-L1表达状态相比较，MSI状态更能富集有效人群。在KEYNOTE-059研究的队列1中，MSI-H和非MSI-H人群的ORR分别为57.1%和9.0%，DCR分别71.4%和22.2%，MSI-H人群的有效率较PD-L1阳性人群明显更高，有效人群得到较好的富集。实际上，2017年5月，FDA已批准pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的恶性实体肿瘤的治疗。基于2015年ASCO年会上报道了一个亮点研究（NCT01876511）中pembrolizumab对dMMR结直肠癌的惊人疗效。研究人员将该研究扩大到12个不同的瘤种，结果发现，10种肿瘤发生了应答，ORR为53%，其中CR率高达21%。转化研究发现对肿瘤新抗原的免疫应答是MSI-H或dMMR肿瘤中抗PD-1治疗起效的机制，由于错配修复缺陷，这个亚类中较高的肿瘤突变负荷是肿瘤新抗原产生的基础，为MSI-H或dMMR肿瘤中行抗PD-1治疗提供了理论依据。然而MSI-H和dMMR在晚期胃癌的阳性率非常低，不足10%，对于非MSI-H和pMMR大群体，还需要除了PD-L1状态以外的更佳的预测指标。由于免疫系统的复杂性，找到某个独立指标完美地预测抗PD-1的疗效，似乎是比较困难的事情。一方面，尝试寻找像MSI-H和dMMR这样特殊的人群，例如，高肿瘤突变负荷患者、EBV阳性型胃癌、POLE基因突变都可能是有效的亚型。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02488759）就将探索免疫靶向药物用于病毒阳性型肿瘤（包括EBV阳性型胃癌）的安全性及初步疗效。另一方面，将不同的疗效预测指标联合运用，如免疫基因signature的建立，以达到更佳的预测效果。这些问题都有待于未来的探索性研究来为我们解答。三、合理联用，提高疗效由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向中获益的胃癌患者有限。合理的联合治疗可克服抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向治疗耐药的问题。目前已有大量的基础、转化及临床研究探索发现了多种潜在可能的联用策略。如化疗、放疗、其它分子靶向治疗、肿瘤疫苗、其它免疫调节治疗、表观调节治疗、代谢调节治疗、以及肠道菌群调节治疗等，其中大部分潜在联合策略均处于临床前研究阶段。此处将重点讨论已进入胃癌临床研究的联用策略。CTLA-4是第一个被作为治疗靶点的免疫检查点分子，抗CTLA-4治疗作用机制与抗PD-1/PD-L1有不同之处，二者联用已在黑色素瘤治疗中被证明优于单药。一项Ⅱ期临床试验（NCT01585987）研究了胃/胃食管结合部腺癌于PF方案一线化疗后，使用ipilimumab维持治疗的价值，114例患者随机分入ipilimumab和最佳支持治疗组，研究终点为免疫相关PFS（irPFS）。Ipilimumab和最佳支持治疗组irPFS分别为2.9月和4.9月（P=0.1）。很遗憾，这是一项阴性结果。同样地，一项评估Tremelimumab作为二线药物治疗晚期胃及食管腺癌疗效的II期临床研究，入组18例患者，结果1例PR（ORR：5.6%），4例SD（DCR：27.8%），中位TTP为2.83月，中位OS为4.83月，可以说整体疗效并不如意。CheckMate-032研究在至少一线化疗进展的晚期胃或胃食管结合部癌的西方人群中，探索了nivolumab单用或与ipilimumab联用的疗效。该研究共入组160例患者（79%患者二线及以上治疗耐药），分为3组：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3、N1+I3和N3+I1三组的ORR分别为12%、24%和8%，DCR分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分别为6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三组3-4级治疗相关的不良反应的发生率分别为17%、47%和27%。联合ipilimumab治疗明显地提高了毒副反应的发生率。三组主要的3-4级治疗相关不良反应均为腹泻和肝酶升高。虽然N1+I3组ORR最高，其副反应也不容忽视，而N3组副反应最低，且OS与N1+I3组接近。Ipilimumab与nivolumab联用则显示了较高的有效率，具有进一步探索的价值。目前已有多项抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-治疗4联用的相关临床研究正在开展。抗血管治疗可以改善肿瘤乏氧、免疫抑制的微环境，并与免疫靶向治疗起到协同抗肿瘤作用。而联合抗血管治疗与抗PD-1/PD-L1治疗的临床研究也正在胃或胃食管结合部腺癌中开展（NCT02443324、NCT02572687）。一项正在进行中的Ⅰ期研究（NCT02443324），旨在评估Pembrolizumab联合ramucirumab治疗在初治或经治的晚期胃或胃食管结合部腺癌（不限制PD-L1的表达状态）中的安全性及初步疗效。该研究截至2016-11-21时，共入组41例既往经治的患者（其中59%患者既往接受过二线或以上的治疗），这些患者的ORR为7%，DCR为51%，中位PFS和OS分别为2.6月和6.2月。3级以上治疗相关的不良反应率为27%，其中主要为肠炎（7%）及高血压（7%）。初治患者入组数为28例，ORR为14%，DCR为64%。中位PFS为5.6月，中位OS尚未达到。3级以上治疗相关的不良反应发生率为39%，主要为高血压（11%）。Pembrolizumab与ramucirumab联合治疗疗效有待后续数据及进一步研究。化疗药物的使用可以激活肿瘤的干扰素通路，增加免疫细胞的浸润，为抗PD-1治疗提供适宜的微环境。在一项对比Pembrolizumab联合化疗或单纯化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的临床研究（KEYNOTE-021，NCT02039674）中，联合组对比单纯化疗组明显提高了ORR（55% vs. 29%，P=0.002）。2017年5月，FDA加速批准pembrolizumab联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，并且不受PD-L1表达的限制。在胃癌中，抗PD-1治疗联合化疗同样也有了初步的研究数据。在KEYNOTE-059研究（队列2）中，pembrolizumab联合一线FP/XP方案用于初治的Her-2无过表达的晚期胃或胃食管结合部腺癌。入组25例患者，ORR和DCR分别为60%和80%，中位PFS和OS分别为6.6月和13.8月。其中PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为69%和75%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为38%和75%。不良反应方面，76%患者发生了3-4级治疗相关的不良反应，最常见为中性粒细胞减少（24%），其余包括口腔炎（20%）、贫血（8%）、食欲下降（8%）、疲乏（8%）、手足综合症（8%）以及血小板减少（8%）。其中免疫相关的3级以上不良反应为16%，包括皮疹（8%）和肾炎（4%）。这个小样本的研究提示了抗PD-1治疗联合化疗在胃或胃食管结合部腺癌中潜力巨大。同样地，放疗能够减少肿瘤微环境中的MDSCs，产生肿瘤新抗原及增强抗原呈递，与抗PD-1治疗起到协同抗肿瘤作用。在这些理论基础的支持下，抗PD-1治疗与放疗的联合使用，目前也正在胃癌中开展临床研究。此外，免疫靶向治疗与不同免疫治疗方式（如CART细胞治疗）的结合、免疫靶向治疗与其它分子靶向治疗的结合等，也都值得探索，目前也有相关研究正在开展。联合治疗必将是免疫靶向治疗进一步发展的方向。胃癌是免疫原性相对较弱的肿瘤，通过各种治疗手段改善肿瘤的免疫微环境，同时联合免疫靶向治疗是比较理想的治疗模式。四、其它免疫靶向治疗除了PD-1和CTLA-4，还存在着其它一些负性免疫调控作用的分子，如IDO、KIR、LAG-3、TIM-3、TIGIT、BTLA、VISTA、CD47-SIRPα等。针对这些分子也在积极研发抑制性靶向药物。此外，免疫系统中也存在一些激活免疫系统的分子，如CD27、OX40等，针对这些分子研发的激动剂，在恶性肿瘤治疗中也有潜在价值。目前正在研发的多个可作为治疗靶点的免疫检查点分子，以后都有可能在单药或联合治疗中体现抗肿瘤治疗的价值。部分药物已进入胃或胃食管结合部腺癌临床试验，如LAG-3抑制剂BMS-986016，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02488759）将探索Nivolumab或与其它免疫调节药物（包括LAG-3抑制剂）联合，用于病毒阳性型肿瘤（包括EBV阳性型胃癌）的安全性及初步疗效。其它类型的免疫靶向治疗，如CART细胞治疗、肿瘤疫苗，在胃癌中的疗效，也有待探索。五、总结与展望 免疫靶向治疗，特别是靶向免疫检查点PD-1/PD-L1治疗，正在改变许多肿瘤的治疗策略，也极有可能开启胃癌治疗的新篇章。抗PD-1/PD-L1治疗以非常迅猛的攻势，开展大量的临床研究，从胃癌的后线治疗开始切入，并尝试加入胃癌治疗的各个方面，包括二线、一线、维持、新辅助、以及辅助治疗。据目前的研究情况来看，抗PD-1胃癌三线及以上治疗中的地位可以基本确立。而抗PD-1治疗能否参与、以怎样的治疗模式参与胃癌其它方面的治疗，有待于后续临床研究的结果出炉。虽然目前的研究结果是鼓舞人心的，但是还存在很多细节问题亟待解决，才能更好地推动免疫靶向治疗在胃癌的应用。我们在积极期待免疫靶向治疗改善胃癌治疗现状的同时，也应该关注随之而来的各种问题和挑战。这些需要解决的问题，不只是文中提到的目标人群的筛选和联合治疗的问题，还包括对原发及继发性耐药的研究、如何预测和处理特殊和严重的毒副反应、如何更好地评价免疫靶向治疗的疗效、如何确定免疫靶向治疗的最佳用药时长和剂量、如何鉴别和处理快速进展模式（HPD）等等。抗PD-1/PD-L1免疫靶向治疗本质上是一种广谱的抗肿瘤治疗方法，其它癌种成功的治疗模式及研究发现，均值得借鉴并在胃癌中探索。此外，其它类型的免疫靶向治疗在胃癌中的应用价值仍有待观察。总之，免疫靶向治疗在胃癌中具有极大的潜力和巨大的探索空间。原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s/ZCTtw4dlsd0WHDbkzRACDw